Leash Bio：用实验数据识破模型捷径，训练化学智能体

数据量大，不代表模型学到了化学

在AI药物研发中，模型预测准确，未必意味着它理解了分子如何与蛋白质结合。它也可能只是识别出了数据集里的隐含线索：分子由谁合成、蛋白质属于哪一类，或者某个结构是否已经出现在训练数据中。

Leash Bio的Ian Quigley介绍了团队围绕这一问题的探索：一方面改进高通量实验，获得更可靠的数据；另一方面设计更严格的评估，区分真正的化学规律与模型利用的捷径。

DNA编码化合物库（DEL）通过DNA条形码标记化合物，再利用测序读取筛选结果，是大规模获取蛋白质与小分子相互作用数据的一种方法。

但实验存在一个容易混淆的问题：蛋白质可能结合的是DNA标签，而不是待测的小分子。

Leash的做法是为同一种分子配置数十种DNA条形码，通过不同标签下的表现识别这类干扰。团队希望由此获得更干净、可重复、适合大规模建模的数据，而不只是增加测量数量。

Leash举办的BELKA竞赛涉及约40亿次测量，吸引了约2000支队伍参与。Ian介绍，在未见过的化学库测试中，没有队伍取得优于随机水平的表现。

这一结果指向一个关键区别：在熟悉的数据分布中预测得好，不等于能迁移到新的化学空间。 它也不能被扩大解释为所有蛋白质—配体结合模型都无效；具体结论仍取决于任务与评估设置。

团队还讨论了ChEMBL数据中的“聪明汉斯”现象：模型可以从分子结构推测其背后的化学研究者，而“由谁制备”对活性的预测能力，可能与结构本身相近。这意味着，模型的部分成绩可能来自研究习惯等隐含线索，而非预期中的结合规律。

Leash表示，仅使用自有数据训练的Hermes模型，在公开基准上的表现能够与Boltz相当。但团队也发现，Hermes可能记住了蛋白质的身份线索，而没有充分学习结合位点。

为进一步检验这一点，他们开始规模化构建蛋白质突变体，改变结合口袋，让模型无法仅凭“这是哪种蛋白质”完成预测。

访谈还提到，一个用于比较的BRD4分子已经出现在Boltz接触过的PDB数据中。这类训练数据重叠问题，会影响基准成绩的解释。

这些实验数据还被用于构建Minos，一个面向AI智能体的科学推理环境。团队已发布相关预印本与开放数据集。

其核心思路是将已有实验结果变成可反复运行的模拟任务：智能体提出选择，环境返回对应结果，智能体再据此调整下一步决策。

其中一个任务是：在约650万个分子中，以100次实验预算寻找结合能力最强的候选分子。大语言模型可以用自然语言分析构效关系（SAR），并根据反馈继续筛选。

这里的“实验在环”依托已有测量数据进行回放与模拟，并不等同于每一步都即时驱动真实实验室。团队认为，这批数据可以支持数万次此类模拟，为科学推理的强化学习提供可核验的反馈。

Leash的实践把注意力从单一榜单成绩，转向了三个更具体的问题：

对于AI药物研发，这些问题比“模型是否拿到高分”更接近实际研发中需要检验的能力。